Dopamina

|SMILES = C1=CC(=C(C=C1CCN)O)O
|numer CAS = 51-61-6
62-31-7 (chlorowodorek)
|PubChem = 681
|DrugBank = DB00988
|gęstość =
|gęstość źródło =
|stan skupienia w podanej g =
|g warunki niestandardowe =
|rozpuszczalność w wodzie = 600 g/l
|rww źródło =
|rww warunki niestandardowe =
|inne rozpuszczalniki = etanol: nierozpuszczalna
aceton: nierozpuszczalna
chloroform: nierozpuszczalna
eter dietylowy: nierozpuszczalna
|temperatura topnienia = 128
|tt źródło =
|tt warunki niestandardowe =
|temperatura wrzenia = 227
|tw źródło =
|tw warunki niestandardowe = 23 mmHg
|temperatura krytyczna =
|tk źródło =
|ciśnienie krytyczne =
|ck źródło =
|logP = -0,98
|kwasowość =
|zasadowość = pK_BH⁺ = 8,93
|lepkość =
|l źródło =
|l warunki niestandardowe =
|napięcie powierzchniowe =
|np źródło =
|np warunki niestandardowe =
|układ krystalograficzny =
|moment dipolowy =
|moment dipolowy źródło =
|karta charakterystyki =
|zagrożenia GHS źródło = MSDS
|postać GHS = chlorowodorek
|piktogram GHS =
|hasło GHS = Wng
|zwroty H =
|zwroty EUH =
|zwroty P =
|zagrożenia UE źródło = MSDS
|postać UE = chlorowodorek
|piktogram UE =
|zwroty R =
|zwroty S =
|NFPA 704 =
|NFPA 704 źródło =
|temperatura zapłonu =
|tz źródło =
|tz warunki niestandardowe =
|temperatura samozapłonu =
|ts źródło =
|ts warunki niestandardowe =
|numer RTECS = UX1088000
|dawka śmiertelna = LD₅₀ 59 mg/kg (mysz, dożylnie)
|pochodne =
|podobne związki =
|ATC = C01 CA04
|legalność w Polsce =
|stosowanie w ciąży =
|działanie = kardiotoniczne
|procent wchłaniania =
|biodostępność =
|okres półtrwania = 2 min
|wiązanie z białkami osocza =
|metabolizm =
|wydalanie = z moczem
|drogi podawania = dożylnie
|objętość dystrybucji =
|commons = Category:Dopamine
}}
Dopamina (łac. dopaminum) – organiczny związek chemiczny z grupy katecholamin. Ważny neuroprzekaźnik syntezowany i uwalniany przez dopaminergiczne neurony ośrodkowego układu nerwowego.
Dopamina działa przez swoiste receptory (pięć opisanych podtypów) zlokalizowane w błonach presynaptycznej i postsynaptycznej. Odgrywa odmienną rolę w zależności od miejsca swego działania:
* w układzie pozapiramidowym jest odpowiedzialna za napęd ruchowy, koordynację oraz napięcie mięśni – w chorobie Parkinsona występuje niedobór dopaminy
* w układzie rąbkowym (limbicznym) jest odpowiedzialna za procesy emocjonalne, wyższe czynności psychiczne oraz w znacznie mniejszym stopniu procesy ruchowe
* w podwzgórzu jest związana głównie z regulacją wydzielania hormonów, zwłaszcza prolaktyny (stąd inną nazwą dopaminy jest prolaktostatyna (ang. prolactin inhibitory hormone)) i gonadotropin.
Dopamina jest syntetyzowana także w tkankach obwodowych (kanaliki nerkowe i nerkowe naczynia krwionośne, pęcherzyki płucne, trzustka oraz naczynia krwionośne płuc i serca) i wykazuje tam aktywność autokrynną.
Przypisuje się dopaminie pełnienie funkcji „przekaźnika przyjemności”, co nie jest jednak poparte wiarygodnymi źródłami.
Cechą większości substancji uzależniających jest bezpośrednie lub pośrednie nasilenie dopaminergicznej impulsacji w układzie mezolimbicznym, co przejawia się zwiększonym stężeniem dopaminy w jądrze półleżącym przegrody i kory oczodołowo-czołowej. Odstawienie substancji narkotycznej wywołuje patologiczne obniżenie stężenia dopaminy w tej strukturze mózgu, co objawia się dysforią oraz objawami głodu narkotykowego.

Struktura

Cząsteczka dopaminy zawiera strukturę pirokatechiny (pierścień benzenowy z przyłączonymi dwoma grupami hydroksylowymi w pozycji orto) z przyłączoną grupą aminową poprzez łańcuch etylowy. Dopamina jest najprostszą możliwą katecholaminą do których należą również neuromediatory takie jak adrenalina i noradrenalina. Obecność pierścienia benzenowego z przyłączoną grupą aminową grupuje ją także do pochodnych fenyloetyloaminy – rodziny do której należy wiele środków psychoaktywnych.
Dopamina należy do zasad organicznych. W kwaśnym środowisku dochodzi do uprotonowania grupy aminowej cząsteczki. Szlak metaboliczny syntezy dopaminy to:
L-Fenyloalanina→ L-Tyrozyna → L-DOPA → Dopamina
Bezpośredni prekursor dopaminy, L-DOPA, może być tworzony pośrednio z aminokwasu fenyloalaniny lub bezpośrednio z tyrozyny. Aminokwasy te znajdują się w niemal każdym białku, więc są łatwo dostępne z pożywienia. Chociaż dopamina również znajduje się w pożywieniu to w przeciwieństwie do aminokwasów nie jest zdolna do przekraczania bariery krew-mózg. Z tego powodu musi być syntetyzowana w samym mózgu z prekursorów, aby wykazywać działanie neuroprzekaźnika. Oba izoenzymy monoaminoksydazy, MAO-A i MAO-B, mogą skutecznie metabolizować dopaminę.
Chociaż dopamina jest normalnie rozkładana przez oksydoreduktazy, możliwe jest także jej utlenienie przez bezpośrednią reakcję z tlenem z wytworzeniem chinonów oraz wolnych rodników. Prędkość przemiany może być zwiększona przez obecność jonów żelaza w środowisku reakcji. Chinony oraz rodniki wytworzone przez autooksydację dopaminy mogą być neurotoksyczne i badania wykazują, że mogą przyczyniać się do utraty komórek w chorobie Parkinsona i innych chorobach.

Działanie i funkcje

Efekty komórkowe

Dopamina wywołuje efekty poprzez przyłączanie się do odpowiednich receptorów powierzchniowych komórki. Receptory te można podzielić na dwie rodziny: D₁-podobne i D₂-podobne. Dopamina jest przechowywana w tych pęcherzykach do momentu wydzielenia do szczeliny synaptycznej. W większości przypadków egzocytoza przekaźnika jest powodowana przez potencjał czynnościowy, ale może być też spowodowana przez aktywację wewnątrzkomórkowego receptora TAAR1 (ang. trace amine-associated receptor). TAAR1 posiada wysokie powinowactwo do dopaminy, agonistów TAAR1 (pochodne 2-fenyloetyloaminy, tryptamina) oraz pochodnych amfetaminy i rozmieszczony jest wzdłuż błony presynaptycznej neuronów.
W synapsie dopamina przyłącza się i aktywuje receptory dopaminowe. Kiedy w neuronie postsynaptycznym wywołany jest potencjał czynnościowy, cząsteczka dopaminy szybko odłącza się od receptora, następnie jest transportowana z powrotem do neuronu presynaptycznego przez wychwyt zwrotny przy udziale transportera dopaminowego lub przez błonowy transporter monoamin (PMAT). Gdy dopamina jest już w cytozolu, może zostać rozłożona przez oksydazę monoaminową lub ponownie wykorzystana poprzez zapakowanie do pęcherzyków przez białko VMAT2. Fazowe uwalnianie dopaminy, jak większość transmiterów, jest powodowane potencjałem czynnościowym neuronów produkujących dopaminę, a ich ciała komórkowe są zgrupowane w kilku niewielkich obszarach w mózgu. Grupy od A1 do A7 zawierają neurotransmiter noradrenalinę, natomiast od A8 do A14 dopaminę. Rejony zawierające grupy neuronów dopaminergicznych to istota czarna (A8 i A9), pole brzuszne nakrywki (A10), tylna część podwzgórza (A11), jądro łukowate (A12), warstwa niepewna (A13) i jądro okołokomorowe (A14). U ludzi aksony neuronów dopaminergicznych rzutują się z części zbitej do prążkowia tworząc szlak nigrostriatalny, który odgrywa znaczną rolę w kontroli funkcji motorycznych i nauki nowych umiejętności manualnych.
Pole brzuszne nakrywki również znajduje się w śródmózgowiu. Większa część aksonów neuronów rzutuje się do kory przedczołowej przez szlak mezokortykalny oraz mniejsza część do jądra półleżącego przez szlak mezolimbiczny. Oba te szlaki są razem nazywane rzutowaniem mezokortykolimbicznym.
Tylna część podwzgórza posiada neurony dopaminergiczne rzutujące się do rdzenia kręgowego, ale ich funkcja nie jest poznana.
Jądro łukowate i jądro okołokomorowe podwzgórza posiadają neurony dopaminergiczne, które tworzą szlak guzowo-lejkowy, który biegnie do przysadki i reguluje wydzielanie prolaktyny.
Warstwa niepewna znajdująca się w niskowzgórzu rzutuje się do kilku obszarów w podwzgórzu i uczestniczy w kontroli wydzielania gonadoliberyny, koniecznej do rozwoju męskich i żeńskich narządów rozrodczych.

Jądra podstawne

do prążkowia jest ukazane w kolorze jasnoniebieskim.]]
Największym i najważniejszym źródłem dopaminy w mózgach kręgowców są istota czarna i pole brzuszne nakrywki. Istota czarna wysyła włókna dopaminergiczne do grzbietowego prążkowia, podczas gdy pole brzuszne nakrywki wysyła je do brzusznego prążkowia. Oznacza to, że kiedy człowiek lub zwierzę jest w sytuacji, w której kilka różnych zachowań jest możliwych, aktywność w jądrach podstawnych determinuje, która zostanie wykonana poprzez uwolnienie jej spod działania hamującego, podczas gdy konkurencyjny ruch jest dalej hamowany.
Jądra podstawne mogą być podzielone na kilka części, z których każda jest zaangażowana w kontrolowaniu poszczególnych typów akcji. Brzuszny sektor jąder podstawnych (zawierający brzuszne prążkowie i pole nakrywkowe brzuszne) jest najwyżej w hierarchii wybierając działania na poziomie całego organizmu. Substancje zwiększające stężenie dopaminy, takie jak kokaina lub amfetamina, mogą powodować pobudzenie psychoruchowe i stereotypię.
Drugą ważną funkcją dopaminy jest udział w utrwalaniu sygnału. Motywacja i pożądanie wywoływane przez bodziec nagradzający powodują zachowanie apetytywne, podczas gdy przyjemny element nagród pochodzi od zachowania konsumacyjnego, które odzwierciedla wykorzystanie nagrody, gdzie „chcenie”, pożądanie, poszukiwanie odpowiada zachowaniu apetetywnemu, podczas gdy lubienie lub przyjemność odpowiada zachowaniu konsumacyjnemu. U ludzi uzależnionych „chcenie” staje się rozłączne z „lubieniem”; pragnienie zażycia uzależniającej substancji wzrasta, podczas gdy przyjemność otrzymywana z jej spożycia spada. Te neurony czułe na nagrodę pełnią kluczową rolę w rozpoznaniu nagrody i służą jako główny składnik układu nagrody. Funkcja dopaminy różni się w zależności od połączeń aksonalnych z pola brzusznego nakrywki (VTA) i istocie czarnej; na przykład, połączenie VTA-część zewnętrzna jądra półleżącego przypisuje bodźcom wartość zachęcającą; połączenie VTA-kora oczodołowo-czołowa aktualizuje wartości różnych celów zgodnie z nadaną im wartością; połączenie VTA-ciało migdałowate i VTA-hipokamp uczestniczy w utrwalaniu wspomnień związanych z nagrodą, a połączenia VTA-część wewnętrzna jądro półleżącego i istota czarna-grzbietowe prążkowie są zaangażowane w nauce odpowiedzi ruchowych ułatwiających wykorzystanie bodźców nagradzających. Niektóre aktywności połączeń VTA są także związane z przewidywaniem nagrody. Bezpośrednia elektrostymulacja szlaków dopaminergicznych za pomocą elektrod umieszczonych w mózgu jest odbierana jako przyjemna i wiele typów zwierząt wykazuje chęć do jej doświadczenia. Leki przeciwpsychotyczne używane do leczenia psychozy obniżają poziom dopaminy i często wywołują anhedonię. Wiele czynności związanych z przyjemnością (seks, jedzenie) wywołuje wzrost uwalniania dopaminy. Wszystkie substancje uzależniające bezpośrednio lub pośrednio wpływają na przekaźnictwo dopaminy w jądrze półleżącym powodując wzrost pożądania substancji uzależniającej.

Poza układem nerwowym

Dopamina nie przekracza bariery krew-mózg, więc jej synteza i funkcje w obszarach peryferyjnych są w znacznym stopniu niezależne od syntezy i działania w mózgu. Te odpowiedzi mogą być aktywowane przez dopaminę uwalnianą z kłębka szyjnego w odpowiedzi na niski poziom tlenu. Nie wiadomo czy receptory dopaminowe w tętnicach pełnią inne funkcje biologiczne. Dodatkowo, dopamina może być syntezowana i uwalniana w samych komórkach immunologicznych.
Nerkowy układ dopaminergiczny zlokalizowany jest w komórkach nefronów w nerce, gdzie obecne są wszystkie podtypy receptorów dopaminowych. Dopamina jest syntetyzowana w komórkach kanalików i wydzielana do moczu pierwotnego. Jej działanie obejmuje zwiększenie ukrwienia nerek, zwiększając filtrację kłębuszkową i wydzielanie sodu do moczu. Stąd upośledzenie działania tego systemu może doprowadzić do retencji sodu i rozwoju nadciśnienia. Zaburzenia wydzielania dopaminy mogą też skutkować obrzękami i powstaniem stresu oksydacyjnego. Przyczyną zaburzeń działania tego systemu mogą być czynniki genetyczne lub wysokie ciśnienie krwi.
W trzustce, jej egzokrynowa część wydziela do dwunastnicy enzymy trawienne, a także inne substancje włączając w to dopaminę.
Wyspy trzustkowe stanowią endokrynową część trzustki, które syntetyzują i wydzielają hormony do krwiobiegu.

ADHD

Jedną z przyczyn ADHD są zaburzenia w układzie dopaminergicznym i nieprawidłowe działanie receptorów i transporterów dopaminy Najbardziej efektywne środki do leczenia ADHD to stymulanty (np. metylofenidat, amfetamina), których działanie opiera się na podniesieniu poziomu dopaminy w mózgu.

Uzależnienia

Różne środki uzależniające powodują wzrost aktywności układu dopaminergicznego. Przy kokainie, metamfetaminie i podobnych stymulantach zwiększenie aktywności układu dopaminergicznego wydaje się być głównym powodem uzależnienia. Kiedy wzrasta poziom dopaminy na jakiś czas, zmniejsza się wrażliwość receptorów dopaminowych. W konsekwencji potrzebna jest zwiększona dawka substancji, aby osiągnąć ten sam efekt, a układ nagrody w mózgu jest mniej aktywny niż zazwyczaj w przypadku odstąpienia od zażywania tej substancji. Mechanizm ten powoduje u osób uzależnionych stałe zwiększanie dawek, aby zaspokoić potrzeby organizmu.
Potencjał uzależniający stymulantów silnie zależy od wzrostu poziomu dopaminy, jaki powodują, a szczególnie od szybkości, z jaką działają. Najbardziej uzależniające substancje, w tym kokaina w formie crack, podnoszą poziom dopaminy w ciągu kilku sekund od zażycia. W ich przypadku wystarczy tylko kilka dawek, aby wystąpiły objawy uzależnienia u niektórych ludzi.
Leczenie uzależnienia od stymulantów jest ciężkie, ponieważ nawet w przypadku niezażywania substancji potrzeba długiego czasu, aby zmalała chęć do jej zażycia – a nawet jeśli już zniknęła, to może niespodziewanie powrócić, gdy dana osoba znajdzie się w sytuacji związanej z braniem substancji psychoaktywnych.

Ból

Dopamina odgrywa rolę w przetwarzaniu bólu na wielu poziomach ośrodkowego układu nerwowego, do których zalicza się: rdzeń kręgowy, istota szara okołowodociągowa, wzgórze, jądra podstawne, zakręt obręczy. Anomalie w neurotransmisji dopaminy wykazane zostały w bolesnych chorobach takich jak fibromialgia, zespół niespokojnych nóg i zespół piekących ust. Przeciwbólowe właściwości dopaminy są wynikiem aktywacji receptora dopaminowego D₂; wyjątkiem od tego jest istota szara okołowodociągowa, w której aktywacja receptora dopaminowego D₁ osłabia ból prawdopodobnie poprzez aktywację neuronów odpowiedzialnych za inhibicję przekazywania impulsów bólu.

Nudności

Nudności i wymioty są związane z aktywacją strefy chemoreceptorowej w pniu mózgu. W miejscu tym znajduje się duża ilość receptorów dopaminowych D₂. W związku z tym substancje aktywujące receptory D₂ często powodują nudności. Wliczają się do nich leki na chorobę Parkinsona i inne agonisty receptorów dopaminowych, na przykład apomorfina. W wielu przypadkach antagonisty receptorów D₂, między innymi metoklopramid, są używane jako leki przeciwwymiotne.

Psychoza

Anormalnie wysoka neurotransmisja dopaminy związana jest z psychozą i schizofrenią. Jakkolwiek badania wiążące schizofrenię z metabolizmem dopaminy w mózgu wahały się od kontrowersyjnych do negatywnych ze względu na ten sam poziom kwasu homowanilinowego (metabolit dopaminy) w płynie mózgowo-rdzeniowym zarówno dla schizofreników, jak i grupy kontrolnej. U niektórych schizofreników odkryta została zwiększona aktywność układu dopaminergicznego, zwłaszcza szlaku mezolimbicznego, a u niektórych zmniejszona szlaku mezokortykalnego.
Leki przeciwpsychotyczne są zwykle antagonistami receptorów dopaminowych, zmniejszając ilość dopaminy w receptorach, a przez to znosząc efekty jej wysokiej ilości. Leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji działają zazwyczaj na receptory D₂, podczas gdy leki drugiej generacji działają także na receptory D₁, D₃ i D₄ chociaż ogólnie mają niższe powinowactwo do receptorów dopaminowych. Kokaina, amfetamina, metamfetamina i podobne substancje, które zwiększają poziom dopaminy ponad dziesięciokrotnie, mogą chwilowo spowodować psychozę, co wspiera jej związek z dopaminą – aczkolwiek wiele substancji niewpływających na poziom dopaminy również może wywołać ostrą i chroniczną psychozę.

Depresja

Dysregulacja układu dopaminergicznego związana jest też z zaburzeniami depresyjnymi. U osób z depresją badania wykazały zmniejszoną ilość tyrozyny – prekursoru dopaminy w osoczu krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym. W innych badaniach u osób z depresją odkryto zmniejszoną ilość kwasu homowanilinowego będącym głównym metabolitem dopaminy w płynie mózgowo-rdzeniowym. Wykazano, że wiele leków przeciwdepresyjnych zwiększa stężenie dopaminy w korze przedczołowej u szczurów. Podobnie terapia elektrowstrząsowa zwiększyła poziom dopaminy w prążkowiu u badanych szczurów.
Wykazano niski potencjał przyłączania się dopaminy do receptorów D₂ u osób cierpiących na fobię społeczną. Uczeni spekulują na temat prawdopodobnej patologicznie niższej aktywności układu dopaminergicznego wobec aktywności układu współczulnego u socjofobów.
Jedną z przyczyn zespołu Tourette’a jest zaburzenie dozowania ilości dopaminy.